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Six mois après avoir triomphé de la conspiration des lycans et de la traîtrise de son propre camp, Selene est capturée par des humains. En effet, lorsque le monde a découvert l'existence des vampires et des lycans, les gouvernements se sont lancés dans une vaste entreprise d'extermination. Douze ans plus tard, Selene parvient à s'échapper des locaux d'Antigen, le laboratoire où elle était cryogénisée. Elle rencontre David, un autre vampire, qui lui explique la situation. Lycans et vampires ont pratiquement disparu, et Michael Corvin a été tué. Selene se sent coupable. C'est alors qu'elle comprend que le directeur d'Antigen, le docteur Jacob Lane, censé mettre au point un sérum contre la mutation qui produit vampires et lycans, poursuit en réalité un tout autre objectif...